Une nouvelle étude découvre la fonction puissante d'une seule protéine qui contrôle la neurotransmission

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Anonim

Les scientifiques du Weill Cornell Medical College ont découvert que la protéine unique - alpha 2 delta - exerce une fonction similaire à celle des spigots, contrôlant le volume des neurotransmetteurs et autres produits chimiques qui circulent entre les synapses des neurones du cerveau. L'étude, publiée en ligne dans Nature, montre comment les cellules du cerveau se parlent par le biais de ces signaux, relayant les pensées, les sentiments et les actions, et cette puissante molécule joue un rôle crucial dans la régulation d'une communication efficace.
Dans l'étude, les chercheurs suggèrent également comment le médicament de la douleur largement utilisé Lyrica pourrait fonctionner. La protéine alpha 2 delta est la cible de ce médicament et le nouveau travail suggère une approche de la façon dont d'autres médicaments pourraient être développés qui tordent efficacement des spigots de neurotransmetteurs particuliers pour traiter des troubles neurologiques. Les résultats de la recherche ont surpris l'équipe de recherche, qui comprend des scientifiques de l'University College London.
"Nous sommes étonnés qu'une seule protéine ait un tel pouvoir", explique le chercheur principal de l'étude, le Dr Timothy A. Ryan, professeur de biochimie et professeur agrégé de biochimie en anesthésiologie au Weill Cornell Medical College. "Il est en effet rare d'identifier la fonction d'une molécule biologique si puissante, qui semble contrôler l'efficacité de la neurotransmission."
Les chercheurs ont découvert que l'alpha 2 delta détermine combien de canaux calciques seront présents à la jonction synaptique entre les neurones. La transmission des signaux chimiques est déclenchée à la synapse par l'entrée de calcium dans ces canaux, de sorte que le volume et la vitesse de la neurotransmission dépend de la disponibilité de ces canaux.
Les chercheurs ont découvert que l'élimination de l'alpha 2 delta des cellules du cerveau empêchait les canaux calciques d'atteindre la synapse. "Mais si vous ajoutez plus de delta alpha 2, vous pouvez tripler le nombre de canaux au niveau des synapses", explique le Dr Ryan. "Ce changement d'abondance était étroitement lié à la façon dont les synapses s'acquittent de leur fonction, qui est de libérer des neurotransmetteurs."
Avant cette étude, on savait que Lyrica, qui est utilisé pour la douleur neuropathique, les crises épileptiques et la fibromyalgie, se lie à l'alpha 2 delta, mais on a peu compris comment cette protéine agit pour contrôler les synapses.
Lever le capot
Le Dr Ryan est en train de construire ce qu'il appelle un «manuel d'atelier» sur la fonction neurologique, dont une grande partie est axée sur la neurotransmission synaptique. En 2007 et 2008, il a découvert des indices cruciaux sur la façon dont les neurones reconditionnent les produits chimiques utilisés pour le signal à travers les synapses. En 2011, le Dr Ryan a découvert que les neurones distincts accordent différemment la vitesse à laquelle ils emballent ces produits chimiques. Et dans une étude récente publiée le 29 avril dans Nature Neuroscience, il a décrit, pour la première fois, les mécanismes moléculaires de la synapse qui contrôlent la libération de la dopamine, un neurotransmetteur crucial.
"Nous regardons sous le capot de ces machines pour la première fois", dit-il. «De nombreuses maladies neurologiques sont considérées comme issues de pathologies de la fonction synaptique: la synapse est si complexe, au moins quelques milliers de gènes contrôlent leur fonctionnement, et leur réparation par le traitement nécessite de comprendre leur fonctionnement.
Le Dr Ryan et son équipe utilisent souvent deux outils pour mener ces études - ils fixent des marqueurs fluorescents sur des molécules impliquées dans la fonction synaptique et utilisent une technologie de microscopie ultra-sensible pour observer ces molécules de près et en temps réel.
Les chercheurs ont utilisé la même boîte à outils pour examiner la fonction des canaux calciques, ce qui déclenche la neurotransmission. "A toutes les synapses, la sécrétion d'un neurotransmetteur est entraînée par l'arrivée d'une impulsion électrique, initiée par un autre neurone", explique le Dr Ryan. Lorsque cette impulsion arrive à la terminaison nerveuse, elle déclenche l'ouverture des canaux calciques. Le calcium qui se précipite est le déclencheur clé qui pousse une synapse à sécréter son neurotransmetteur.
"Nous savons depuis un demi-siècle que le calcium est un facteur clé de la neurotransmission", dit-il. "Tout petit changement dans l'afflux de calcium a un grand impact sur la neurotransmission."
Les protéines agissent comme une étiquette d'expédition
Mais le nombre de canaux calciques à la synapse n'est pas statique. Les neurones remplacent constamment les canaux usés, et pour ce faire, ils construisent les canaux dans le corps cellulaire du neurone, puis les emballent et les expédient à la terminaison nerveuse. Dans certains cas, c'est un très long voyage - jusqu'à quelques pieds, comme la distance entre le cerveau et la base de la moelle épinière ou la longueur d'une jambe.
Dans l'étude, les chercheurs ont étiqueté des protéines fluorescentes sur un gène qui code pour une protéine qui fabrique un canal calcique et le livre aux neurones. Ils ont ensuite regardé les progrès des canaux nouvellement formés alors qu'ils se dirigeaient, du quatrième au septième jour, du corps des neurones vers la synapse.
Ils ont également manipulé les niveaux d'alpha 2 delta, un partenaire soupçonné de calcium, et ont découvert que lorsque la protéine a été augmentée, plus de canaux calciques ont été déplacés vers la synapse. Moins alpha 2 delta réduit le débit. "Nous avons découvert que l'alpha 2 delta a pris la décision de combien de canaux de calcium devraient être expédiés de la longueur du neurone à la synapse", dit le Dr Ryan. "C'est comme si les canaux ne pouvaient pas être transportés sans étiquette d'expédition alpha 2 delta."
L'équipe de recherche a toutefois trouvé que l'alpha 2 delta doit fonctionner en au moins deux étapes. Quand ils ont altéré un morceau de alpha 2 delta qui ressemble à des protéines qui sont impliquées dans la façon dont les cellules se lient les unes aux autres, ils ont trouvé que ce delta alpha 2 cassé pouvait aider à acheminer les canaux calciques jusqu'aux synapses. Mais une fois là, ils ne contribuaient plus à la libération des neurotransmetteurs. «Cela signifie que non seulement l'alpha 2 delta aide à acheminer les canaux calciques, mais aussi que quelque chose à la synapse doit être approuvé lors de la réception des canaux calciques, les mettant au bon endroit pour qu'ils puissent faire leur travail. ", Dit le Dr Ryan.
Les chercheurs suggèrent que Lyrica pourrait travailler en interférant avec cette dernière étape puisque le morceau d'alpha 2 delta qu'ils "cassent" qui empêche la signature ressemble à des parties de protéines qui leur permet de se coller les uns aux autres dans une sorte de poignée de main.
Ces résultats suggèrent que les futures thérapies conçues pour manipuler la neurotransmission pourraient essayer de cibler ce processus de prise de contact, dit le Dr Ryan. Pour ce faire, les chercheurs devront identifier le partenaire manquant dans la poignée de main.
"Nous espérons que ces résultats passionnants fournissent une nouvelle direction dans la façon de fabriquer de meilleurs médicaments pour contrôler la communication entre les cellules du cerveau", explique le Dr Ryan.